Характеристика ВПЧ и их участия в механизмах онкогенеза

Нобелевской премией 2008 года в области медицины были удостоены три крупных современных вирусолога – Харальд Хаузен (Harald zur Hausen), Франсуаза Барре-Синусси (Francoise Barre-Sinoussi) и Люк Монтанье (Luc Montagnier). Высшую научную награду французские ученые Ф. Барре-Синусси и Л. Монтанье получили за открытие вируса иммунодефицита человека (вирус ВИЧ), а немецкий вирусолог Х. Хаузен — за открытие вируса папилломы человека (обозначаемого в научной литературе на русском языке аббревиатурой ВПЧ или в англоязычной литературе human papillomavirus или сокращенно — HPV ) и установление его роли в развитии рака шейки матки (РШМ).

Открытие Х. Хаузена было сделано не на пустом месте. Неизвестно, знаком ли он был с теоретическими и прикладными исследованиями нашего соотечественника академика АМН СССР Л. А. Зильбера (1894–1966), сформулировавшего еще в 1944–1945 гг. вирусно-генетическую теорию развития опухолей, отводившую важную роль в их генезе онкогенным вирусам (вирус Эпштейн-Барр, вирус герпеса, ретровирус и др.). Тем не менее, основные научные интересы и области исследований Х. Хаузена в течение почти полувека были связаны именно с этим научным направлением – изучением роли вирусов в развитии опухолей (вирус-индуцированных опухолей).

Работая в 60-70-х годах в Институте вирусологии университета в Вюрцбурге и руководя кафедрами вирусологии сначала в университете Эрланген-Нюренберга, а затем университета Фрайберга, возглавляя с 1983 по 2003 годы Немецкий центр исследования рака в Гейдельберге, почетным профессором которого он является и по настоящее время, Х. Хаузен установил, что женщины, страдающие РШМ почти в 100% случаев заражены ВПЧ и показал роль этого вируса в развитии данной патологии. В 1976 г. он опубликовал статью, в которой представил гипотезу о том, что ВПЧ может играть важную роль в этиологии РШМ. В 1983 и 1984 годах ему удалось вместе с сотрудниками обнаружить ДНК ВПЧ в биопсийном материале от пациенток с диагнозом РШМ. В 1984 г. руководимой им научной группой были клонированы ДНК ВПЧ-16 и ВПЧ-18 от больных этим заболеванием. Зараженные ВПЧ клетки в 100% случаев превращались в раковые с последующим развитием из них злокачественных опухолей. Вопреки господствовавшему в 70-е годы ХХ в. в научных кругах мнению о связи РШМ с вирусом простого герпеса, он доказал, что рак матки – второй по распространенности среди женщин – вызывается другим онкогенным вирусом - ВПЧ. В ходе проводимых Х. Хаузеном и под его руководством исследований было установлено, что вирус взаимодействует с молекулой ДНК, в связи с чем в клетках опухоли могут существовать комплексы ВПЧ-ДНК, которые в последствии были обнаружены. Было доказано также, что не все типы/штаммы ВПЧ вызывают рак. Открытие ВПЧ, сделанное в 1983 г., привело не только к пониманию основных механизмов происхождения РШМ, но и позволило разработать современные подходы к диагностике этого заболевания, а также его лечения в частности с воздействием на иммунную систему, включающие применение иммуномодулирующих средств и специальных вакцин.

Следует отметить, что еще ранее, в 1972 г. С. Яблонская (Польша) установила связь между ВПЧ и раком кожи, развивавшимся у больных бородавчатой эпидермодисплазией (epidermodysplasia verruciformis), а затем в 1978 г. в сотрудничестве с Г. Ортом (Институт Пастера, Франция) открыла роль ВПЧ-5 в развитии рака кожи.

Характеристика ВПЧ и их участия в механизмах онкогенеза

ВПЧ – вирус из рода папилломавирусов, рода А семейства паповирусов (Papovaviridae). Является антропонозным возбудителем: передается только от человека к человеку и приводит к изменению характера роста тканей. Представляет собой мелкие, сферической формы с диаметром 52-55 нм просто устроенные вирусы, лишенные суперкапсида. Капсид с кубическим типом симметрии – внешняя протеиновая оболочка ВПЧ — состоит из 72 капсомеров. Геном вируса представлен кольцевидной замкнутой 2-х цепочечной ДНК с молекулярной массой 5 х 10-6Да (рис.1) образован приблизительно 8 тыс. пар оснований, разделенных на ранние (англ. early, E) и поздние (англ. late, L) гены. Поздние гены контролируют образование капсида. Ранние гены ответственны за репликацию, регуляцию транскрипции вирусного генома и трансформацию клеток. Классификация типов ВПЧ основана на различиях в последовательности генов Е6 и L1 вируса.

ВПЧ обладают видовой и тканевой специфичностью. Способны инфицировать клетки эпидермиса, многослойного эпителия (кератиноциты) и в них размножаться. Кератиноцит является клеткойхозяином для ВПЧ. Инфекция начинает свое развитие в период доступа к базальным клеткам эпителия. Репликация вируса начинается вместе с процессом дифференцировки этих клеток. Она включает экспрессию ранних вирусных белков в нижних слоях эпителия с последующим переключением на экспрессию поздних генов; реплицируется вирус в поверхностных слоях эпителия, что ведет к койлоцитозу – перинуклеарному просветлению при наличии зрелых вирусных частиц внутри клетки. ВПЧ обнаружены также на коже, слизистых оболочках полости рта, конъюнктивы, пищевода, бронхов, гортани, прямой кишки, половых органов. Инфицирование ВПЧ происходит при повреждении покровного эпителия кожи и слизистых оболочек. Результатом внедрения ВПЧ является пролиферация клеток либо без продукции вирусных частиц (незрелые клетки эпителия кожи и слизистых оболочек), либо с их продукцией при попадании в высокоспециализированные клетки многослойного плоского эпителия (Хмельницкий О. К., 2000). После инфицирования ВПЧ в пермиссивных клетках осуществляется ограниченный цикл репродукции вируса, в связи с чем число копий его генома увеличивается (до 100 на 1 клетку) и нарушается нормальный процесс дифференцировки (Исаков В.А. и соавт., 2007). Наиболее активно этот процесс осуществляется в шиповидном слое эпидермиса, где отмечается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших первичную стадию дифференцировки. Клональная экспансия связана с трансформацией клеток и их последующей иммортализацией, которые контролируются генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7 (Киселев В. И., Киселев О. И., 2003). Генный аппарат ВПЧ образован 8 генами, из которых 6 (Е1, Е2, Е4, Е5, Е6 и Е7) кодируют неструктурные белки, а 2 гена (L1 и L2) – структурные белки.

Следствием инфицирования ВПЧ является высокий риск развития доброкачественных и злокачественных неоплазий (Исаков В. А. и соавт., 2007). Степень злокачественности зависит от свойств ранних генов. Генный полиморфизм ВПЧ и мутации некоторых генов в организме пациентов могут быть важными факторами предрасположенности к злокачественной трансформации клеток эпителия шейки матки. В частности мутации генов ВПЧ (варианты генов Е2, Е6-Е7) могут определять повышенный риск предраковой патологии, как полагают, за счет модуляции репликации и интеграции вируса в геном человека. Результаты исследований свидетельствуют о том, что два ранних гена – Е6 и Е7 – являются онкогенами. Эти гены изменяют клеточный цикл, поскольку Е6 связывается с подавляющим клеточный опухолевый рост белком-супрессором р53, а ген Е7 – с другим супрессорным белком — Rb. Прочность образовавшейся связи, а также степень подавления активности указанных супрессорных белков определяют выраженность дальнейшей трансформации клетки. Установлено, что чем прочнее эта связь и выше степень инактивации белков-супрессоров, тем более вероятно перерождение папилломы в злокачественное новообразование. Из-за важной роли структурных белков Е6 и Е7 в патогенезе опухолевого роста их обозначают термином онкопротеины. Они имеются в штаммах/типах ВПЧ высокого онкогенного риска (типы 16, 18 и др.) и обеспечивают критические условия для развития опухолей. Пролиферация клеток активируется ферментом теломеразой, экспрессию которого запускает Е6. Патогенетической основой вирус-индуцированного онкогенеза является интеграция вирусной ДНК в хромосому инфицированных клеток с активацией синтеза в них онкобелка Е7 и способность трансформированных клеток метаболизировать женский половой гормон эстрадиол с образованием 16?-гидроксистерона (16 ?-ОНЕ1) – активного метаболита, активирующего экспрессию гена Е7 и, соответственно, устойчивый синтез вирусного онкобелка Е7. Указанный комплекс реакций обеспечивает пролиферативную активность формирующегося опухолевого клона, а также подавление механизмов иммунного контроля активности ВПЧ (Дмитриев Г. А. и соавт., 2006).

Инфекцию ВПЧ относят к наиболее распространенной из инфекций, передающихся половым путем (Прилепская В. Н., 1990, Левин Д. В., 2004, Роговская С. И., 2005, Исаков В. А. и соавт., 2007, Редькин Ю. В., 2008, Garland S. M., 2002, Dunne Е. F. et al, 2007 и др.), что позволяет рассматривать весь комплекс научно-медицинских вопросов с ней связанных как одну из важнейших медико-социальных проблем современного здравоохранения. При этом данная инфекция поражает не только лиц из группы риска (проститутки, наркоманы, гомосексуалисты и др.), но и практически большинство людей, живущих половой жизнью. Из идентифицированных более 100 типов ВПЧ более 40 могут вызывать поражение аногенитального тракта и появление различного рода эпителиальных новообразований в том числе злокачественных. Ряд ВПЧ-инфекций ассоциированы с бородавчатыми поражениями ладоней и подошв, а также полости рта и гортани (Табл.1). В последние годы появились данные о возможной роли ВПЧ в онкологический патологии легких.

Тип ВПЧ Ассоциированная патология
1 Вульгарные и плоские бородавки кистей рук, подошвенные бородавки
2 Вульгарные и плоские бородавки кистей рук, веррукозный стоматит
3 Плоские и юношесие бородавки
4 Вульгарные и плоские бородавки рук, подошвенные бородавки, веррукозный стоматит
5, 8, 9, 12, 17, 20-25 Макулезные элементы при болезни Левандовского-Лютца
6 Остроконечные кондиломы, дисплазия эпителия шейки матки, вульвы, ювенильный папилломатоз гортани (веррукозный ларингит)
7 Бородавки у лиц, профессионально контактирующих с мясом
10 Плоские бородавки, редко – остроконечные кондиломы
11 Остроконечные кондиломы, дисплазия эпителия шейки матки, вульвы, веррукозный ларингит
13 Локальные гиперплазии эпителия полости рта
14, 15, 27 Плоские бородавки
16 Дисплазия эпителия шейки матки, влагалища, вульвы, полового члена, злокачественные новообразования половых органов, бовеноидный папуллез, редко – злокачественные новообразования полости рта
18 Дисплазия эпителия шейки матки, злокачественные новообразования половых органов
26,28,29 Кожные бородавки
30 Злокачественные новообразования гортани (веррукозный ларингит), дисплазия эпителия шейки матки
31*, 33* Дисплазия эпителия шейки матки, редко – рак шейки матки
32 Локальные гиперплазии эпителия полости рта
34 Болезнь Боуэна
35, 58* Дисплазия эпителия шейки матки,, реже – злокачественные новообразования шейки матки
36 Фотокератоз при болезни Левандовского-Лютца
37 Кератоакантома
38 Злокачественная меланома
39**-40 Дисплазия эпителия шейки матки, полового члена
41 Кожные бородавки, злокачественные новообразования кожи
42, 44, 45** Дисплазия эпителия шейки матки, остроконечные кондиломы
43 Дисплазия эпителия шейки матки
46 Макулезные элементы при лимфогранулематозе
47, 50 Бородавки при болезни Левандовского-Лютца
48 Плоскоклеточный рак у реципиентов различных органов
49 Бородавки у реципиентов различных органов
51, 52* Дисплазия эпителия шейки матки, злокачественные новообразования эпителия шейки матки
53 Обнаруживается в эпителиальных тканях органов урогенитального тракта, не ассоциируются с какими-либо патологическими изменениями
54 Остроконечные кондиломы
55 Бовеноидный папуллез
56 Дисплазия эпителия шейки матки, злокачественные новообразования
57 Папуллезные изменения полости рта, дисплазия эпи- телия шейки матки
59 Дисплазия эпителия вульвы
61- 68**-104 Роль в патологии человека продолжает изучаться
16+18+45 73,3% карцинома шейки матки
16+18+31+45 76,9% карцинома шейки матки
16+18+31+33+45 80,3% карцинома шейки матки
16+18+45 89,7% аденокарцинома шейки матки
16+18+45+59** 92,7% аденокарцинома шейки матки
16+18+33+45+59** 94,1% аденокарцинома шейки матки

Примечание: 
* - штамм ВПЧ, филогенетически связанный/родственный с ВПЧ-16;
** - штамм ВПЧ, филогенетически связанный/родственный с ВПЧ-18.

Таблица 1.
Виды заболеваний, вызываемых различными типами вируса папилломы
человека (по В.А.Исаков и соавт., 2007 с изменениями)

Папилломавирусы человека штаммов 16 и 18 относят к высокоонкогенным: они ответственны за 70% случаев РШМ, еще 10% случаев заболевания – связывают с ВПЧ штаммов 31 и 45. Как правило, ВПЧ-16 обнаруживаются в сквамозноклеточных карциномах и аденокарциномах. В исследованиях Международного агентства по изучению рака (3085 случаев инвазивного цервикального рака) ВПЧ-16 был выявлен в 54% случаев сквамозноклеточных карцином и в 42% случаев аденокарцином, а ВПЧ-18 в 11% и 37% случаев сквамозноклеточных карцином и аденокардином соответственно.

Возраст, 
годы
14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 Всего в 
группах 
14-59 лет
Распростра-
ненность 
ВПЧ (%)
24,5 44,8 27,4 27,5 25,2 19,6 26,8

Таблица 2.
Распространенность инфицированности ВПЧ у женщин разного возраста
(по Dunne E.F et al., 2007)

Lavrina <aka> Kat 2017-10-19 17:09:15 Спасибо за статью. Читаешь и страшно становиться)

    Ваше мнение