Фамцикловир в лечении острого опоясывающего герпеса: эффекты в отношении острой инфекции и постгерпетической невралгии

Н.М.Герасимова, Н.В.Кунгуров, Е.А.Чигвинцева

Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Росздрава, г. Екатеринбург

Генитальный герпес – наиболее распространенное заболевание половых органов вирусной природы. Доказано, что среди инфицированных вирусом простого герпеса (ВПГ) доля лиц с диагностированным симптоматическим генитальным герпесом составляет 20-40%, а у остальных носителей вируса имеется нераспознанный симптоматический, бессимптомный и субклинический герпес (Mertz G.J. et al., 1985; Koutsky L.A., 1992; Wald A. Et al., 1998). В таких случаях неоспоримо значение лабораторного подтверждения герпес-вирусной этиологии заболевания при дифференциальной диагностике, так как клиническая симптоматика не всегда патогномонична и специфична (Н.М.Герасимова, Т.В.Кузовкова, 2000; A.Wald, 1997).

Герпетическая болезнь характеризуется клиническим полиморфизмом, ее проявления варьируют от ограниченных поражений кожи и слизистых до генерализованных форм (М.А.Самгин, А.А.Халдин, 2002). В литературе помимо классической (типичной) картины генитального герпеса описаны и абортивно протекающие формы – эритематозная и папулезная, при которых отсутствуют везикулезные элементы (И.Ф.Баринский и соавт., 1986). Также выделяют атипичную форму генитального герпеса, при которой очаг поражения может быть представлен глубокими рецидивирующими трещинами, на слизистой оболочке вульвы и тканях малых и больших половых губ, на слизистой оболочке и коже полового члена. К атипичным проявлениям генитального герпеса относят и эрозивно-язвенную форму поражений (Н.С.Потекаев, М.А.Самгин, 1983; А.А.Халдин, 2002). Клинические проявления генитального герпеса могут изменяться при иммунодефицитных состояниях, при сочетанном вирус-вирусном инфицировании (К.Т.Наби-Заде и соавт., 2002; А.Д.Черноусов и соавт., 2003; G.McKenna et al., 1994), при бактериально-вирусном поражении (О.В.Гладько, 2003). В этих случаях искажается клиническая картина, что может пролонгировать постановку диагноза и препятствовать своевременному назначению противовирусных препаратов.

В литературе имеются отдельные сообщения, указывающие на возможность инфицирования слизистой урогенитального тракта гамма-лимфотропным герпес-вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) с появлением на половых органах эрозивно-язвенных элементов, клиническое течение которых схоже с клиническим течением генитального герпеса (S.Taylor, 1998; B.A.Sisson, 1998; L.Torok, 2000). Однако до сих пор нет единого мнения о причинной взаимосвязи различных типов герпес-вирусов и формой клинического течения генитального герпеса. Нет определенности в отношении диагностической ценности различных методов лабораторной диагностики заболевания. Остаются неясными рекомендации по лечению и профилактике рецидивов.

В связи с указанным, целью работы явилось изучение частоты обнаружения вируса Эпштейна-Барр, при генитальном герпесе, выявление клинико-лабораторных особенностей течения заболевания при моно- и сочетанном инфицировании, а также разработка рекомендаций по диагностике и лечению в зависимости от формы клинического течения и типа возбудителя.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:

Результаты работы основаны на клинико-анамнестическом, молекулярно-биологическом (ПЦР), иммуноферментном (ИФА) и иммуно-флюоресцентном обследовании 122 больных генитальной герпес-вирусной инфекцией, находившихся на амбулаторном или стационарном лечении в государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» (УрНИИДВиИ) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию за период с 2001 по 2004 гг.

Клиническая группа больных с установленным диагнозом рецидивирующего генитального герпеса (наличие пузырьковых и/или эрозивных высыпаний в области гениталий при лабораторном подтверждении этиологии заболевания путем идентификации ДНК или антигена вирусов герпеса в содержимом пузырьков, эрозий) включала 72 человека (54 женщины и 18 мужчин) с давностью заболевания от 1 года до 10 лет. Типичные проявления генитального герпеса наблюдались у 53 больных, атипичная клиника отмечалась у 19.

Группа сравнения состояла из 50 человек (36 женщин и 14 мужчин) с субклинической формой генитального герпеса, которая характеризовалась отсутствием в анамнезе пузырьковых и/или эрозивных высыпаний на гениталиях, наличием субъективных жалоб и ощущений в виде жжения, зуда в области половых органов, резей при мочеиспускании, объективными признаками воспаления в мочеполовых органах, лабораторно подтвержденным присутствием ДНК и антигена вируса простого герпеса в эпителиальных клетках мочеполовых органов, а также наличием рецидивирующего генитального герпеса у полового партнера.

Контрольную группу составили 30 человек (27 женщин и 3 мужчин) – практически здоровые лица из контингента обязательных периодических медицинских осмотров.

Методы клинических исследований включали в себя: сбор анамнеза, осмотр больного, установление диагноза генитального герпеса на основании клинических проявлений, жалоб и положительных результатов вирусологического, бактериологического и серологического исследований с целью дифференцирования с другими инфекциями, передаваемыми половым путем.

При клиническом анализе полученного материала учитывались следующие анамнестические данные: продолжительность рецидивов в днях; частота рецидивов за 12−месячный период; эффективность /неэффективность ранее проводимой терапии.

Принимались во внимание и другие признаки, свидетельствующие об активности вирусной инфекции: температурная реакция, наличие хронических воспалительных очагов в рото- и носоглотке, симптомы астении. Мы рассматривали их как проявления герпетической инфекции. Перечисленные показатели использовались в качестве критериев оценки течения рецидивирующего генитального герпеса, обусловленного различными этиологическими агентами.

Лабораторные исследования включали обнаружение ДНК или антигена вирусов герпеса: ВПГ 1−го и ВПГ 2−го типа (ВПГ-1, ВПГ-2), цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейна−Барр (ВЭБ) − методом полимеразной цепной реакции и иммунофлюоресценции. Для уточнения частоты обнаружения ВЭБ у пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом определяли ДНК вируса в отделяемом пузырьковых и/или эрозивных поражений и в лимфоцитах крови методом фенольной экстракции.

Материалом для исследования служили: при манифестных рецидивах − содержимое пузырьков и эпителиальные клетки с поверхности эрозий; при субклинической форме и у здоровых лиц – соскобы эпителиальных клеток уретры (у мужчин), цервикального канала и влагалища (у женщин).

Для определения стадии инфекции, вызванной ВЭБ, исследовали сыворотку крови пациентов с манифестными проявлениями рецидивирующего генитального герпеса (n=42). Определение антител осуществляли с помощью иммуноферментного анализа. Выявляли антитела к раннему антигену ВЭБ (IgG EA); антитела к капсидному антигену (IgM VCA); антитела к ядерному антигену (IgG NA-1).

Полученные данные обрабатывали с применением методов вариационной статистики. Достоверными считали различия при p≤0,05.Статистическую значимость различий между группами определяли с помощью двустороннего критерия Фишера. Математическую обработку проводили на персональном компьютере, используя программы Biostat, Exсel.

Результаты исследования

Анализ этиологической структуры возбудителей при рецидивирующем генитальном герпесе показал, что только у 30 больных (42,0%) заболевание было обусловлено вирусами простого герпеса. У 18 больных (25,0%) установлено моноинфицирование ВЭБ, у 24 (33,0%) – сочетание вирусов простого герпеса и вируса Эпштейна−Барр.

Полученные данные свидетельствуют о том, что сходные клинические проявления болезни вызывают не только ВПГ−1 и 2, но и ВЭБ. Указанное, обстоятельство послужило поводом к рассмотрению особенностей клинического течения рецидивирующего генитального герпеса в зависимости от этиологического фактора на основании выделенных критериев оценки (табл. 1).

Таблица 1

Клиническое течение рецидивирующего генитального герпеса у пациентов с моноинфекцией (ВЭБ или ВПГ) и сочетанной (ВПГ + ВЭБ)

Критерий оценки Пациенты, инфицированные p 1 p 2
ВЭБ, n = 18 ВПГ−1 или ВПГ−2, n = 30 ВПГ+ВЭБ, n = 24
Абс. % Абс. % Абс. %
Продолжительность текущих рецидивов более 10 дней 14 77,7 15 50,0 20 83,3 p = 0,05 p = 0,01
Частота рецидивов более 6 раз в год 2 11,1 13 43,3 18 75,0 p = 0,3 p = 0,03
Наличие клинико-анамнестических признаков вирусной инфекции 13 72,2 10 33,3 14 58,3 p = 0,02 p = 0,05
Неэффективность стандартной терапии при предшествующих рецидивах 12 66,6 8 26,6 15 62,5 p = 0,03 p = 0,04

Примечание: p 1 – статистическая значимость различий между данными при моноинфицировании ВЭБ и ВПГ−1, 2; p 2 статистическая значимость различий между данными при моноинфицировании ВПГ−1 или ВПГ−2 и сочетанном инфицировании ВПГ и ВЭБ.

Как видно из таблицы, рецидивы, длящиеся более 10 дней, при инфицировании ВЭБ встречались чаще, чем при инфицировании ВПГ (p = 0,05). Сочетанное инфицирование ВПГ и ВЭБ также влияло на продолжительность текущих рецидивов: у пациентов со смешанной инфекцией длительные рецидивы отмечены у 83,3% больных, тогда как при моноинфицировании ВПГ - у 50,0% (p = 0,01).

По частоте рецидивирования выявлены достоверные различия между течением заболевания у пациентов с моноинфицированием ВПГ и у пациентов с сочетанной инфекцией: частые рецидивы (более 6 раз в год) последним более свойственны (p = 0,03).

Пациенты с ВЭБ−инфекцией достоверно чаще (p = 0,02) отмечали у себя температурную реакцию, хронические очаги воспаления в рото- и носоглотке, симптомы астении, чем пациенты с ВПГ − инфекцией. При сочетанном инфицировании указанные проявления также встречались чаще, чем при моноинфицировании ВПГ (p = 0,05).

У пациентов, инфицированных ВЭБ, в большем числе случаев, чем у пациентов, инфицированных ВПГ, отмечалась неэффективность лечения предшествующих рецидивов (p = 0,03). При сочетанной инфекции наблюдалась схожая картина: стандартная терапия была неэффективна более чем у половины пациентов.

Анализ клинического течения заболевания показал, что у 53(73,6%) пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом наблюдались типичные пузырьковые и/или эрозивные высыпания на коже и слизистых гениталий. У 19 (26,4%) больных проявления генитального герпеса были атипичными (эрозивно-язвенные элементы, герпетиформные, с фестончатыми краями, единичные или множественные трещины, элементы мягкие болезненные или умеренно болезненные при пальпации, часто с налетом беловатого, беловато-желтоватого цвета).

При инфицировании ВЭБ атипичные клинические проявления генитального герпеса наблюдались достоверно чаще (табл. 2).

Таблица 2

Распределение пациентов с типичным и атипичным течением генитального герпеса в зависимости от типа герпес-вирусов

Этиологический агент Пациенты с типичной клиникой, n = 53 Пациенты с атипичной клиникой, n = 19
Абс. % Абс. %
ВПГ − 1 10 18,7 1 5,3
ВПГ − 2 17 32,1 2 10,5
ВЭБ 8 15,1* 10 52,6*
ВПГ+ВЭБ 18 34,0 6 31,6

* Различия статистически значимы (p≤0,05).

Нами установлено, что результативность идентификации вирусов герпес-группы наиболее высока в течение первых трех дней от момента появления высыпаний. ВЭБ, однако, продолжал определяться и в более поздние сроки − спустя 10 дней и более (рис. 2).

Представленные на рис. 2 данные свидетельствуют о том, что выделение вируса Эпштейна−Барр из отделяемого пузырьковых и/или эрозивных поражений продолжается при любом сроке обследования как при моноинфекции, так и при сочетании ВЭБ с вирусами простого герпеса. Следовательно, при длительном течении рецидива обосновано расширенное диагностическое обследование больного на всю герпес-группу.

Рис. 2. Результативность выявления вирусной ДНК у пациентов

с клинически выраженной формой генитального герпеса при различных сроках обследования от момента появления высыпаний

Что касается особенностей лечения, то, как уже упоминалось у пациентов, инфицированных ВЭБ, предшествующая терапия ациклическими нуклеозидами в стандартных дозировках часто оказывалась неэффективной, хотя эти препараты являются активными против ВЭБ. Поскольку в процессе клинико-лабораторного изучения ациклических нуклеозидов установлено, что чувствительность разных герпес-вирусов к препаратам существенно различается и зависит от комплементарности химиопрепарата вирусным ферментам, то при воздействии на ВЭБ дозировки должны быть значительно выше, чем при воздействии на ВПГ. Во многом это определяет так называемый феномен ложной устойчивости ВПГ, когда при стандартных режимах лечения не наблюдается эффекта от терапии. При этом вирусовыделение ВПГ прекращается, а ВЭБ продолжает выделяться, и клинические проявления генитального герпеса остаются.

Клиническая практика и специальные исследования показали, что клиническая эффективность препарата зависит от его биодоступности, чувствительности к нему герпес-вируса, правильности назначения дозы и продолжительности курса терапии, а также сроков начала лечения. В плане тропности к ферментам герпес-вирусов существенно отличается от ацикловира и валацикловира фамцикловир. Фамцикловир – пролекарственная форма пенцикловира, является аналогом гуанина и имеет тот же механизм действия. Однако фамцикловир в 75-100 раз более активно, чем ацикловир (валацикловир) фосфорилируется вирусной тимидинкиназой, что способствует значительному преобладанию синтетического нуклеозида над естественным. Кроме того, стабильность фосфорилированного пенцикловира превосходит стабильность фосфорилированного ацикловира в инфицированных клетках в 10 раз (). Химические структурные отличия фамцикловира обеспечивают его более высокую биодоступность, а также клиническую эффективность не только при поражении вирусами простого герпеса.

Для лечения больных рецидивирующим генитальным герпесом, обусловленным ВЭБ (в моноинфекции или в сочетании с ВПГ) мы использовали фамцикловир (Фамвир, Новартис), применяя схему, рекомендованную при первичном эпизоде болезни, т.е. 250 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней.

На фоне лечения в течение двух-трех дней у пациентов исчезли жалобы на зуд, жжение, болезненность в месте высыпаний, регресс высыпаний наблюдался по истечению 4-5 дней от начала лечения. При лабораторном обследовании спустя неделю после окончания лечения вирусы герпес-группы не были обнаружены, а титры антител к ВЭБ, исследованные спустя месяц после окончания терапии двукратно с интервалом в две недели, снижались от 1,5 до 3 раз. Ремиссия у 77,8% пациентов увеличилась до 5-7 месяцев, у 22,8% - до 3-4 мес. (до настоящего лечения она составляла не более 1,5 месяцев).

Таким образом, предложенная схема лечения оказалось эффективной и в случае инфицирования гениталий вирусом Эпштейна-Барр: длительность текущих рецидивов уменьшилась до 4-5 дней (т.е. в 2,5 раза), межрецидивный период увеличился в среднем в 3-4 раза. Учитывая, что достаточно часто наблюдается сочетанное инфицирование гениталий разными типами герпес-вирусов, разработка рациональных схем лечения является актуальной и необходимой.

Литература:

1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А. и др. Герпес (этиология, диагностика, лечение). М:Медицина. 1986.

2. Герасимова Н.М. Кузовкова Т.В. Клинико-лабораторная диагностика персистентной генитальной герпес-вирусной инфекции // Клин. лаб. диагн. - 2000. - № 10. - С. 34-35.

3. Гладько О.В. Оптимизация терапии рецидивирующего генитального герпеса: Автореф.дисс. … канд.мед.наук. – Санкт-Петербург, 2003. - 22с.

4. Наби-Заде К.Т. Комплексная противовирусная и иммунозаместительная терапия сочетанной герпетической инфекции. Автореф.дисс. … канд.мед.наук. М., 2002. 22с.

5. Потекаев Н.С., Самгин М.А. Особенности клиники и течения простого рецидивирующего герпеса // Сов.мед. – 1983. - №6. С.79-83.

6. Самгин М.А., Халдин А.А., Простой герпес (дерматологические аспекты): Рук. Для врачей. М.: Медпресс.- 2002.- 159с.

7. Халдин А.А. Простой герпес / Росс.журн.кож. и вен.бол.- 2002. № 2, С.42-45.

8. Черноусов А.Д., Голубкова О.В., Гомберг М.А. Эффективность фамцикловира при лечении сочетанной герпетической инфекции // Инфекции, передаваемые половым путем. 2003, № 3.- С.28-30.

9. Koutsky L. A. Underdiagnosis of genital herpes by current and viral-isolation procedures / L. A. Koutsky, C.E. Stevens, K.K. Holmes et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 1533-1539.

10. G.J. Mertz, O. Schimdt, J. L. Jourden et al. Frequency of acquisition of first episode genital infection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic source contacts // Sex. Transm. Dis. - 1985. - Vol. 12. - P. 3-39.

11. McKenna G., Edwards S., Cleland H. // Genitourin.Med.-1994/- Vol.7.- P.356-357.

12. Sisson B.A., Glick L. Genital ulceration as a presenting manifestation of infectious mononucleosis / J.Pediatr.adolesc.gynecol.-1998.- Vol.11.- P.185-187.

13. Taylor S. Drake S.M. et al. // Sex.Transm.Inf. – 1998. - Vol.74.- P.296-298.

14. Torok L., Domjan K., Farago E. // Acta derm.vener.- 2000. – Vol.9.- N 1. - P. 2014.

15. Wald A. Subclinical schedding of genital herpes simplex virus in the genital tract implications for transmission / A. Wald // HERPES. The Journal of the IHMF. - 1997. - Vol. 4. - P. 30-35.

16. Wald A. Suppression of subclinical shedding of genital herpes simplex virus type 2 in the genital tract with valaciclovir [abstract no. H-82] / A. Wald, T. Warren, H. Hu et al. // The 38th Intercience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1998. - Sep 24-27. - San Diego (CA).

    Ваше мнение