Безопасность фамвира

Данные по безопасности применения фамцикловира, характеризующейся высокой абсорбцией пероральной формы противогерпесного препарата пенцикловира, полученные в ходе текущих и уже завершенных клинических исследованиях, в которых в разных странах мира участвовали более 3000 пациентов, показали хорошую переносимость препарата. Была проведена также интегральная оценка данных по безопасности фамцикловира, полученных у более чем 1600 пациентов, участвовавших в 11 завершенных рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях и в 2 открытых исследованиях. У 816 пациентов был опоясывающий герпес (2 исследования), у 409 - острая генитальная герпесвирусная инфекция (7 исследований), и 382 пациента участвовали в двух исследованиях супрессивной противовирусной терапии генитального герпеса. Среди пациентов, леченных фамцикловиром, 57.7% составляли женщины; возраст пациентов варьировал от 15 до 102 лет (средний возраст 42.6 года), 31.2% пациентов были старше 50 лет, а 15.7% - старше 65 лет. Средняя продолжительность приема фамцикловира составила 28.8 дня (5.8 дня, если исключить исследования супрессивной терапии). Суточные дозы варьировали от 125 мг до 2.25 г. Самыми частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом испытуемого препарата (фамцикловира и плацебо) были головная боль, тошнота и диарея. Частота развития нежелательных явлений и отклонений от нормы лабораторных показателей (гематологических, биохимических и результатов анализа мочи) была сходной у пациентов, леченных фамцикловиром, и у пациентов, получавших плацебо. Таким образом, анализ данных по безопасности, полученных в 13 завершенных клинических исследованиях, продемонстрировал, что фамцикловир хорошо переносится пациентами как с опоясывающим, так и с генитальным герпесом, и что профиль безопасности фамцикловира сходен с профилем безопасности плацебо.

Фамцикловир является хорошо абсорбирующейся (биодоступность 77%) пероральной формой пенцикловира, нового селективного противовирусного препарата, активного в отношении вируса варицелла-зостер (VZV), вируса простого герпеса 1 типа (HSV-1) и 2 типа (HSV-2), а также вируса Эпштейна-Барр (EBV) [2, 16]. Как относительная, так и абсолютная активность пенцикловира и ацикловира зависят от клеток-хозяев и метода оценки активности, и в условиях in vitro ингибирующие концентрации этих препаратов в целом сравнимы [1-3]. Следует отметить, однако, что активная трифосфатная форма пенцикловира имеет более продолжительный период полувыведения из клеток-хозяев, инфицированных как HSV (10-20 часов), так и VZV (9.1 часа), по сравнению с периодом полувыведения ацикловира трифосфата (£1 часа из клеток, инфицированных HSV и VZV) [4, 12, 15].

Самыми частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях ацикловира, были тошнота и/или рвота, диарея, головная боль и кожная сыпь [7]. Кроме того, у пациентов, леченных ацикловиром по поводу опоясывающего герпеса, наблюдалась усталость [8]. Эффективность и безопасность фамцикловира изучали в клинических исследованиях у пациентов с опоясывающим и генитальным герпесом [10, 11, 13]. Данные о безопасности отдельных текущих и уже завершенных исследований, в которых в разных странах мира участвовали более 3000 пациентов и здоровых добровольцев, показали, что фамцикловир хорошо переносился пациентами. В настоящей статье представлены результаты интегрального анализа безопасности, охватывающего 1607 пациентов, участвовавших в 11 завершенных рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях и в 2 открытых исследованиях.

Методы

Безопасность фамцикловира оценивали в клинических исследованиях у иммунокомпетентных взрослых пациентов с опоясывающим и генитальным герпесом посредством регистрации клинических нежелательных явлений и мониторинга лабораторных параметров. Нежелательные явления или регистрировались исследователями, или о них сообщал сам пациент в ответ на вопрос "Заметили ли вы какие-либо изменения самочувствия после начала лечения новым препаратом или после последнего обследования?" Регистрировали детальную информацию по каждому нежелательному явлению (например, время возникновения, продолжительность, интенсивность, связь с исследуемым препаратом и т. д.). Для целей анализа нежелательные явления классифицировали в соответствии с системой кодирования Всемирной организации здравоохранения. Те нежелательные явления, которые вызвали смерть пациента, представляли угрозу жизни, приводили к инвалидности или потере трудоспособности, а также требовали госпитализации или продления срока госпитализации, вызывали развитие врожденных пороков или рака, либо представляли собой передозировку, были классифицированы как серьезные и будут обсуждены отдельно, так же, как и нежелательные явления, которые привели к выходу пациентов из исследования.

Пробы для гематологических и биохимических исследований и для анализа мочи брали периодически в соответствии с протоколом каждого исследования (например, исходно, во время и после окончания приема исследуемого препарата). Любое изменение лабораторного показателя, признанное исследователем клинически значимым, регистрировали как нежелательное явление. Кроме того, те показатели, которые изменились относительно исходного значения на величину, превышающую заранее установленную, и которые выходили за пределы установленных спонсором расширенных границ нормы, в целях оценки безопасности считали потенциально клинически настораживающими. Для выявления общих закономерностей лабораторные данные анализировали также путем расчета средней разницы между исходным значением и значением во время лечения или в течение 7 дней после завершения лечения (среднее изменение по сравнению с исходными значениями).

Демографические характеристики

Интегральный анализ безопасности был проведен в отношении 1607 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях опоясывающего герпеса (n = 816) и генитального герпеса (n = 791). Большинство пациентов с опоясывающим герпесом (808) участвовали в трех рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях. Остальные 8 пациентов участвовали в открытом исследовании фармакокинетики фамцикловира. В семи исследованиях генитального герпеса (6 рандомизированных двойных слепых исследований и одно открытое исследование) участвовали 409 пациентов, которые получали фамцикловир в качестве терапии первого эпизода или рецидивов генитального герпеса, еще 382 пациента получали фамцикловир на протяжении примерно 4 месяцев в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях супрессивной терапии.

Средняя продолжительность приема фамцикловира членами объединенной популяции пациентов с (опоясывающим герпесом и генитальным герпесом) составила 28.8 дня (диапазон 1 - 173 дня). При исключении двух исследований супрессивной терапии средняя продолжительность приема фамцикловира составила 5.8 дня. Общая суточная доза фамцикловира для 13 обсуждаемых исследований варьировала от 125 мг до 2.25 г; примерно две трети пациентов получали 750 мг фамцикловира в сутки и более. Распределение пациентов по общей суточной дозе фамцикловира показано в табл. 1. Средняя кумулятивная доза фамцикловира составила около 15 г, а ее величина варьировал от 125 мг до 86.5 г.

Таблица 1. Распределение пациентов по общей суточной дозе фамцикловира

Общая суточная доза (мг)

Число пациентов с:

Общее число

пациентов

опоясывающим герпесом

генитальным герпесом

³125

814

791

1605

³250

814

730

1544

³500

814

524

1338

³750

814

253

1067

³1000

551

252

803

³1500

551

179

730

2250

272

38

310

Возраст и половой состав пациентов заметно варьировал. Средний возраст пациентов, леченных фамцикловиром, составил 42.6 года (диапазон 15 лет - 102 года), 31.2% были в возрасте 50 лет и старше и 15.7% - в возрасте 65 и старше. Как и ожидалось, большую часть пожилых пациентов составили участники исследований опоясывающего герпеса. В этой субпопуляции пациенты в возрасте 50 лет и старше составляли 56.0%, а пациенты в возрасте 65 лет и старше - 30.4%. Наоборот, 94.4% участников исследований генитального герпеса были моложе 50 лет. Женщины составляли 57.7% общей популяции (64.1% пациентов с генитальным герпесом и 51.5% пациентов с опоясывающим герпесом). Более 80% всех пациентов, леченных фамцикловиром, были белой расы; около 10% участников исследований относились к негроидной расе или другим смешанным расам.

Нежелательные явления

Частота и тяжесть нежелательных явлений, которые, по мнению исследователей, имели связь с приемом исследуемых препаратов, были сходными в группе фамцикловира и в группе плацебо. Самыми частыми нежелательными явлениями были головня боль, тошнота и диарея. Головная боль была отмечена у 9.3% пациентов, леченных фамцикловиром, и у 7.9% пациентов, получавших плацебо. Тошнота и диарея наблюдались реже: на тошноту жаловались 4.5 и 4.2%, а диарея имела место у 2.4 и 2.3% пациентов, получавших фамцикловир и плацебо соответственно. Все другие нежелательные явлениы возникали менее чем у 2% пациентов. В табл. 2 суммированы данные о числе пациентов и о нежелательных явлениях, частота которых составляла ³1%.

Таблица 2. Данные о пациентах, у которых возникли нежелательные явления, связанные* с приемом исследуемого препарата, в клинических исследованиях фамцикловира

Нежелательные явления

Число (%) пациентов с нежелательными явлениями в разных терапевтических группах

Фамцикловир

Плацебо

Головная боль

150 (9.3)

34 (7.9)

Тошнота

72 (4.5)

18 (4.2)

Диарея

39 (2.4)

10 (2.3)

Утомляемость

24 (1.5)

6 (1.4)

Головокружение

20 (1.2)

7 (1.6)

Боль в животе

19 (1.2)

3 (0.7)

Диспепсия

18 (1.1)

7 (1.6)

* Включая нежелательные явления, связь которых с исследуемым препаратом была расценена как определенная, вероятная или возможная, а также нежелательные явления, связь которых с исследуемыми препаратами не было возможным оценить, или не указанная связь. Нежелательные явления были отмечены у 24.5% из 1607 пациентов, леченных фамцикловиром, и у 19.9% из 428 пациентов, получавших плацебо.

Серьезные нежелательные явления были отмечены у 1.8% пациентов, леченных фамцикловиром, и у 1.9% пациентов, получавших плацебо. Ни один из наблюдавшихся ранее эпизодов головной боли, тошноты или диареи не был классифицирован как серьезный. Кроме того, ни одно серьезное нежелательное явление не было классифицировано как имеющий определенную или вероятную связь с приемом фамцикловира. Не было также отмечено никакой определенный тенденции в частоте нежелательных явлений, так как большинство из них возникали только один раз. Общая частота выхода пациентов из исследования из-за нежелательных явлений была сходной в группе фамцикловира (2.4%) и в группе плацебо (1.6%). Ведущей причиной выхода пациентов, леченных фамцикловиром, была тошнота (0.7%), тогда как основной причиной выхода пациентов, получавших плацебо, было усиление тяжести опоясывающего герпеса (0.5%). Нежелательные явления, ставшие причиной выхода из исследования, которые были классифицированы как имеющие определенную или вероятную связь с исследуемым препаратом, наблюдались у 0.5% пациентов в обеих терапевтических группах. С лечением фамцикловиром не был связан ни один случай смерти.

Профиль нежелательных явлений фамцикловира существенно не изменился при анализе данных по продолжительности терапии и по типу герпетической инфекции. Например, головная боль, тошнота, диарея и утомляемость были самыми частыми нежелательными явлениями в краткосрочных исследованиях (т. е. во всех клинических исследованиях кроме двух исследований супрессивной терапии), а также в исследованиях опоясывающего герпеса. Частота каждого нежелательного явления была сходной в обеих терапевтических группах - фамцикловира и плацебо.

Контрольная группа пациентов с опоясывающим герпесом в двух из трех рандомизированных двойных слепых исследованиях получала ацикловир. В табл. 3 суммированы данные о числе пациентов, леченных фамцикловиром и ацикловиром, и о всех нежелательных явлениях, расцененных как связанные с исследуемым препаратом, которые наблюдались с частотой ³1% в этих двух исследованиях с контрольной терапией ацикловиром. Как и в объединенной популяции пациентов, леченных фамцикловиром, в этих двух исследованиях самыми частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших фамцикловир, были головная боль (6.0%) и тошнота (3.6%). У пациентов, леченных ацикловиром, самыми частыми нежелательными явлениями были головная боль (4.6%), тошнота (2.7%), боль в животе (2.3%) и утомляемость (2.3%).

Таблица 3. Данные о пациентах, у которых возникли нежелательные явления, связанные* с исследуемым препаратом, в клинических исследованиях опоясывающего герпеса с контрольной терапией ацикловиром

Нежелательные явления

Число (%) пациентов с нежелательными явлениями в терапевтических группах

Фамцикловир

Ацикловир

Головная боль

32 (6.0)

12 (4.6)

Тошнота

20 (3.7)

7 (2.7)

Боль в животе

9 (1.7)

6 (2.3)

Диарея

7 (1.3)

5 (1.9)

Рвота

6 (1.1)

1 (0.4)

Головокружение

6 (1.1)

2 (0.8)

Запор

6 (1.1)

1 (0.4)

Утомляемость

4 (0.7)

6 (2.3)

Анорексия

1 (0.2)

5 (1.9)

* Включая нежелательные явления, связь которых с исследуемым препаратом была расценена как определенна, вероятная или возможная, а также нежелательные явления, связь которых с исследуемыми препаратами не поддавалась оценке или не была указана. Нежелательные явления были отмечены у 21.1% из 535 пациентов, леченных фамцикловиром, и у 20.2% из 263 пациентов, получавших ацикловир.

Лабораторные показатели

Не было отмечено значимой ассоциации между лечением фамцикловиром или продолжительностью приема препарата и частотой отклонения от нормы лабораторных показателей. В табл. 4 приведены потенциально клинически значимые отклонения от нормы репрезентативных лабораторных показателей. Из общего числа пациентов, леченных фамцикловиром, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей наблюдались менее чем у 1%, исключение составили только повышение уровня аланинаминотрансферазы ( в 1.4% случаев) и сывороточного фосфата (в 2.5% случаев).

Следует отметить, однако, что повышение уровня аланинаминотрансферазы и сывороточного фосфата имело место также у пациентов, получавших плацебо (в 1.2 и 1.5% случаев соответственно).

Определяли средние изменения относительно исходных значений гематологических параметров, показателей функции печени и почек, сывороточных электролитов, параметров мышечного метаболизма, костного метаболизма и метаболизма глюкозы. Клинически значимых различий между группой фамцикловира и группой плацебо обнаружено не было. Лечение фамцикловиром не вызвало также клинически значимых изменений результатов анализа мочи.

Таблица 4. Отклонения от нормы лабораторных показателей

Лабораторные показатели*

Процент пациентов в разных терапевтических группах с отклонениями от нормы лабораторных показателей

Фамцикловир

Плацебо

Гематологические

Уровень гемоглобина

0

0

Количество тромбоцитов

0

0

Количество лейкоцитов

0.2

1.2

Функция печени

АСТ

0.7

0.5

АЛТ

1.4

1.2

Щелочная фосфатаза

0.1

0.2

Общий билирубин

0.5

1.2

Альбумин

0.1

0

Функция почек

Азот мочевины крови

0

0.3

Сывороточный креатинин

0

0.2

Электролиты

Фосфат

2.5

1.5

Натрий

0.2

0

Калий

0.1

0.2

* Сокращения: АСТ = аспартатаминотрасфераза; АЛТ = аланинаминотрансфераза.

Обсуждение

Биохимические исследования механизма действия пенцикловира [14] показали, что селективность внутриклеточного фосфорилирования пенцикловира в клетках, инфицированных герпес-вирусами, выражена даже сильнее, чем у ацикловира. Минимальное фосфорилирование пенцикловира в неинфицированных клетках наряду с низкой активностью пенцикловира трифосфата в отношении клеточных ДНК-полимераз может служить объяснением отсутствия токсического действия пенцикловира в культуре клеток. Эта гипотеза была проверена на широком диапазоне человеческих клеточных линий, полученных из разных тканей [2]. Эти исследования продемонстрировали, что пенцикловир, как и ацикловир практически нетоксичен для размножающихся клеток в культуре. Кроме того, токсикологические исследования фамцикловира и пенцикловира продемонстрировали, что эти препараты имеют хороший профиль безопасности, который сходен с профилем безопасности ацикловира.

Способность пенцикловира трифосфата ингибировать удлинение вирусной ДНК исследовали in vitro. В условиях, моделирующих физиологические концентрации трифосфатов нуклеозидов в инфицированных вирусом клетках, пенцикловира трифосфат (необлигатный терминатор удлинения цепи вирусной ДНК) ингибировал удлинение цепи ДНК, катализируемое вирусной (HSV-2) ДНК-полимеразой, более эффективно, чем ацикловира трифосфат (облигатный терминатор цепи) [4, 5, 14].

Фамцикловир и ацикловир, профиль безопасности которых сходен с профилем безопасности плацебо, являются аналогами нуклеозидов, т. е. представителями класса препаратов, обладающего негативными эффектами на функцию яичек. Влияние фамцикловира на тестикулярную функцию изучали в исследовании, включавшем 67 мужчин с рецидивирующим генитальным герпесом (34 получали фамцикловир и 33 - плацебо). На протяжении 18 недель пациенты два раза в сутки принимали фамцикловир (250 мг) или плацебо. Пробы спермы брали один раз в 2 недели в течение 8-недельного периода, предшествовавшего лечению фамцикловиром, во время лечения и на протяжении 8-недельного периода после окончания лечения. Было установлено, что фамцикловир не оказывал влияния на процент мертвых, подвижных и нормальных сперматозоидов, а также на остальные параметры спермограммы; кроме того, участники этого исследования хорошо переносили фамцикловир [10].

Благоприятный профиль безопасности фамцикловира, продемонстрированный этим интегральным анализом данных по его безопасности, особенно важен при его рассмотрении в контексте современных препаратов для лечения герпесвирусных инфекций. Фамцикловир является единственным антигерпетическим препаратом, помимо ацикловира, профиль безопасности которого сходен с профилем безопасности плацебо как в краткосрочных (5-7 дней), так и в долгосрочных (18 недель) исследованиях. Ганцикловир, аналог нуклеозидов с широким спектром действия против герпес-вирусов (HSV-1, HSV-2, VZV, цитомегаловируса и вируса Эпштейна-Барр), гораздо токсичнее фамцикловира и ацикловира и поэтому показан главным образом для лечения угрожающей жизни или зрению цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитом [6]. Аналогичным образом, фоскарнет, ненуклеозидный аналог, спектр активности которого in vitro сходен со спектром активности ганцикловира, из-за своей способности потенциально вызывать поражение почек показан только для лечения цитомегаловирусного ретинита у пациентов с иммунодефицитом.

Биохимические свойства и профиль безопасности фамцикловира свидетельствуют в пользу его применения для лечения герпесвирусных инфекций, для терапии которым имеется мало альтернативных препаратов с приемлемыми профилями безопасности. Приведенная здесь интегральная оценка данных о безопасности применения фамцикловира более чем у 1600 пациентов с опоясывающим герпесом и генитальным герпесом в 13 завершенных клинических исследованиях продемонстрировала, что фамцикловир хорошо переносится и имеет профиль безопасности, сходный с профилем безопасности плацебо.

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994;38: 2454-2457
Robin Saltzman,1 Regina Jurewicz1 & Ron Boon2

1SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Philadelphia, Pennsylvania
2Brentford, Middlesex, United Kingdom

Литература

1. Bacon, T.H., and R.F. Schianazi. 1993. An overview of the further evaluation of penciclovir against herpes simplex virus and varicella-zoster virus in call culture highlighting contrasts with acyclovir. Antiviral Chem. Chemother. 4(Suppl.1):25-36.

2. Boyd, M.R. S. Safrin, and E.R. Kern. 1993. Penciclovir: a review of spectrum of activity, selectivity, and cross-resistance pattern. Antiviral Chem. Chemother. 4(Suppl.1):3-11.

3. DeClerq, E. 1982. Comparative efficacy of antiherpes drugs in different cell lines. Antimicrob. Agents Chemother. 21:661-663.

4. Earnshaw, D.L., T.H. Bacon, S.J. Darlison, K. Edmunds, R.M. Perkins, and R.A. Vere Hodge. 1992. Mode of antiviral action of penciclovir in MRC-5 cells infected with herpes simplex virus type 1 (HSV-1), HSV-2, and varicella-zoster virus. Antimicrob. Agents Chemother. 36:2747-2757.

5. Earnshaw, D.L., and R.A. Vere Hodge. 1992. Effective inhibition of herpesvirus DNA synthesis by (5)-penciclovir-triphosphate. abstr. 1702. Program Abstr. 32nd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1992. American Society for Microbiology. Washington, D.C.

6. Faulds, D., and R.C. Heel. 1990. Ganciclovir: a review of its antiviral avtivity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in cytomegalovirus infections. Drugs. 39:597-638.

7. Mertz, G., L. Eron, R. Kaufman, L. Goldberg, B. Raab, M. Conant, J. Mills, T. Kurta, L.G. Davis, and The Aciclovir Study Group. 1988. Prolonged continuos versus intermittent oral acyclovir treatment in normal adults with frequently recurring genital herpes simplex virus infection. Am. J. Med. 85 (Suppl. 2A):14-19.

8. Morton, P., and A.N. Thompson. 1989. Oral acyclovir in the treatment of herpes zoster in general practice. N.Z.Med.J. 102:93-95.

9. Puc, M.A., and L.Z. Benet. 1993. Pharmacokinetics of famciclovir in man. Antiviral Chem. Chemother. 4(Suppl.1):47-55.

10. Sacks, S.L., A.M. Bishop, R.Fox, and G.C.Y. Lee. 1994. A double-blind, placebo-controlled trial of the effect of chronically administered oral famciclovir on sperm production in men with recurrent genital herpes infection. Antiviral Res. 23 (Suppl. 1): 72.

11. SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Unpublished data.

12. Standring-Cox, R., T.H. Bacon, B. Howard, J.Gilbart, and M.R. Boyd. 1994. Prolonged activity of penciclovir against varicella-zoster virus in call culture, poster 114. Seventh International Conference on Antiviral research. Charleston. S.C.

13. Tyring, S., J. Nahlik, A. Cunningham, J. Marley, M. Heng, T. Rea, and The Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group. 1993. Efficacy and safety of famciclovir in the treatment of patients with herpes zoster: results of the first placebo-controlled study, abstr. 1540. 33rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1993. American Society for Microbiology. Washington, D.C.

14. Vere Hodge, R.A, and Y.-C. Cheng. 1993. The mode of action of penciclovir. Antiviral Chem. Chemother. 4(Suppl.1):13-24.

15. Vere Hodge, R.A, and R.M. Perkins. 1989. Mode of action of 9-(40hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl0guanine (BRL 39123) against herpes simplex virus in MRC-5 cells. Antimicrob. Agents Chemother. 33:223-229.

16. Weinberg, A., B.J. Bate, H.B. Masters, S.A. Schneider, J.C. Clark, C.G. Wren, J.A. Allaman, and M.J. Levin. 1992. In vitro activities of penciclovir and acyclovir against herpes simplex virus types 1 and 2. Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2037-2038.

    Ваше мнение